Старшая сестра Натальи Людмила - актриса. Она выступала с Аркадием Райкиным в Ленинградском государственном театре миниатюр.
Наталья не сразу решила стать актрисой. В юности она занималась в балетной школе. По примеру Галины Улановой Гвоздикова мечтала о карьере балерины, но из-за полученной травмы была вынуждена уйти из балета. Тогда будущая актриса сменила танец на спортивную гимнастику, но вскоре покинула и секцию.
По окончании школы Наталья Гвоздикова решила поступать во Всесоюзный государственный институт кинематографии, который окончила в 1971 году.
С 1971 по 1993 год – артистка Театра-студии киноактёра.
Кинокарьера Натальи Гвоздиковой началась в 1969 году с фильма «Белые дюны», когда она училась на третьем курсе ВГИКа. Затем актриса сыграла в картинах «Город первой любви», «У озера». Первой большой работой стала роль Светланы в детском фильме «Ох уж эта Настя!» (1971). Далее Наталья Гвоздикова снималась в знаменитых кинолентах «Печки-лавочки», «Калина красная», «Большая перемена». Но всё же это были не те роли, которые могли бы принести славу актрисе.
В 1974 году Григорий Кохан приступил к съёмкам телевизионного 10-ти серийного фильма «Рождённая революцией». Наталья Гвоздикова и Евгений Жариков вместе собирались пробоваться на роли в этой картине, но Наталья заболела. Жарикова утвердили на главную роль, и на роль Марии тоже была претендентка, которая в итоге не была согласована. Когда на эту роль стали пробовать разных актрис ещё раз, Евгений Жариков предложил Наталье Гвоздиковой воспользовался этим. Таким образом актёры вместе сыграли в этом фильме. Съёмки картины продолжались до 1977 года. Гвоздикова и Жариков поженились в период съёмочного процесса.
В 1978 году Наталья Гвоздикова за работу в фильме «Рождённая революцией» была удостоена Государственной премии СССР.
Роль Марии Кондратьевой стала звёздным часом актрисы, сделав её в один миг всенародно любимой. В то же время эта роль закрепила за ней некоторые стереотипы. К примеру, героиня Гвоздиковой отлично владела французским языком, хотя на самом деле актриса его не знала. Но в дальнейшем её этот язык постоянно преследовал в кино. Режиссёры, убежденные в способностях Натальи Фёдоровны, постоянно вставляли в её роли хотя бы одну маленькую фразу.
А однажды и вовсе пришлось играть на французском почти весь фильм. Польскому режиссёру Роберту Глински понадобилась русская актриса, которая должна была сыграть дворянку. Говорить по-французски требовалось практически весь фильм. И кто-то ему сказал, что Наталья Гвоздикова знает французский язык. Актриса так вспоминает эту ситуацию: «Когда же мне дали сценарий, я пришла в ужас – столько там было текста. Слава Богу, что сын – лингвист. Фёдор мне всё перевел, поставил произношение. Днём и ночью слова учила, измучилась вся! Везде висели листки – в ванной, в коридоре, на столе... А на съёмках Роберт сказал, что я слишком хорошо говорю по-французски, надо бы похуже. Самое обидное, что этого фильма я так и не видела».
После телефильма «Рождённая революцией» Наталья Гвоздикова много и интересно снималась. Она продолжила съёмки в фильме «Дума о Ковпаке», сыграла роль Тони в криминальной драме «Опасные друзья».
В фильмографии актрисы роли в таких кинокартинах и сериалах: «Любовь моя вечная», «Семь часов до гибели», «Тихие воды глубоки», «На перевале», «Тайны мадам Вонг», «Шурави», «Барышня-крестьянка», «За тридевять земель», «Парни из стали», «Однажды будет любовь», «Такая обычная жизнь», «Русская наследница», «Нелюбимая», «Москва. Три вокзала», «Овраг», «Курьёзы», «Кулагины».
С конца 1980-х годов Наталья Гвоздикова стала чаще играть мам, а потом и бабушек персонажей фильмов. Героини актрисы - практически всегда воплощение положительного образа. Но иногда бывают и исключения. В психологической драме «Ночь самоубийцы» актриса сыграла, как она сама однажды выразилась, «жуткую сволочь-милиционершу».
В настоящее время Наталья Фёдоровна продолжает сниматься и выступает с концертами, где общается с кинозрителями и читает стихи Александра Пушкина и поэтов Серебряного века. В исполнении Натальи Гвоздиковой в концертных программах также звучат песни из репертуара Аркадия Райкина и Марка Фрадкина.
Наталья Фёдоровна Гвоздикова входит в состав жюри национальной премии киноакадемии «Ника» и фестиваля «Лучезарный Ангел».