В 1980 году Сергей Жигунов поступил в Высшее театральное училище имени Б.В. Щукина, но вскоре был отчислен, так как начал сниматься в кино с первого курса и почти забросил учёбу. Вернувшись в Ростов-на-Дону, играл в Ростовском театре юного зрителя. А в 1982 году восстановился в Щукинском училище уже на другом курсе и в 1986-ом окончил его.
Полноценным кинодебютом молодого актёра стала роль гусара в историческом телесериале «Клятвенная запись». А на съёмочной площадке картины «Признать виновным» Сергей познакомился с Владимиром Шевельковым, с которым потом оказался и в фильме «Гардемарины, вперёд!».
В 1987 году во время прохождения проб к фильму Светланы Дружининой «Гардемарины, вперёд!» Жигунов был призван на военную службу в армию, и чтобы актёр мог участвовать в съёмках, его зачислили в 11-й отдельный кавалерийский полк в Алабино Московской области. На съёмках этой картины Сергей получил серьёзную травму и попал в госпиталь, из-за чего его роль (Александра Белова) пришлось озвучивать Олегу Меньшикову.
В 1989 году Сергей Жигунов снялся в роли молодого помещика Дмитрия Санина в фильме Евгения Герасимова «Поездка в Висбаден» (экранизация повести И.С. Тургенева «Вешние воды»).
А в 1991 году с участием актёра на экраны вышла картина «Виват, гардемарины!» - второй фильм из серии о российских гардемаринах XVIII века. В этой ленте роль Сергея Жигунова озвучил Александр Домогаров.
В фильмографии актёра такие известные фильмы и сериалы, как «Сердца трёх» (1992), «Ричард Львиное Сердце» (1992), «Принцесса на бобах» (1997), «Королева Марго» (1997), «Ниро Вульф и Арчи Гудвин» (2001-2002), «Моя прекрасная няня» (2004-2009), «Звезда эпохи» (2005), «Шекспиру и не снилось» (2007), «Однажды в Ростове» (2012), «Шакал» (2016) и другие.
С 1990 по 2012 год актёр – ведущий и участник телепрограмм «Киносерпантин», «Знай наших» (ЦТ); «Кинозвезда» (ТВ Центр); «Две звезды» (ОРТ); «Легенды видео», «Еда без правил» (НТВ).
А с 1992 по 2018 год Сергей Жигунов выступил продюсером 28 фильмов, среди которых «Графиня де Монсоро», «Луной был полон сад», «Код апокалипсиса», «Гастролёры», «Куба» и другие.
Сергей Жигунов является автором текстов 12 песен из музыкального альбома «Склонность к дождю» (1995) в исполнении Дмитрия Харатьяна.
В детстве актёр мечтал стать мушкетёром. В 2013 году Сергей Жигунов воплотил свою мечту в многосерийном телевизионном фильме «Три мушкетёра», ставшим его режиссёрским дебютом. Премьера картины состоялась 3 января 2014 года на Первом канале.
C 1990 года Сергей Жигунов — генеральный директор TO «Шанс» киноконцерна «Мосфильм». В 1997—1998 годах — заместитель Генерального продюсера телеканала «ТВ Центр», в 1998-ом — руководитель студии «Свет», в 1999-ом — президент Фестиваля телевизионного кино «Созвездие» в Архангельске, в 2000—2005 годах — президент «Гильдии актёров кино России», в 2002—2005 — секретарь Союза кинематографистов РФ, в 2003—2006 — член Совета по культуре и искусству при Президенте РФ. В настоящее время является генеральным директором ООО «Прайм-тайм», ООО «Продюсерский центр Сергея Жигунова», ООО «Студия 7».
Дочь Сергея Жигунова и Веры Новиковой продолжила актёрскую династию. Мария окончила философский факультет МГУ и режиссёрский факультет ВГИК, снялась в нескольких фильмах.