С 1982 по 1987 год Астрахан - главный режиссёр Свердловского ТЮЗа. Он стал самым молодым главным режиссёром в стране! Затем Дмитрий отслужил в Вооружённых силах СССР (в морской авиации).
В 1987 – 1990 годах Дмитрий Астрахан ставил спектакли в разных театрах страны и за рубежом: в БДТ у Георгия Товстоногова, ленинградском ТЮЗе, Ленинградском театре имени Комиссаржевской, Омском ТЮЗе, в Болгарии.
В 33 года - художественный руководитель Академического театра комедии имени Н.П. Акимова в Ленинграде, где проработал до 1995 года.
С 1993 года Дмитрий Астрахан руководил актёрской мастерской Санкт-Петербургской государственной академии театрального искусства. Среди его учеников – Анна Банщикова, Алексей Шевченко, Денис Кириллов, Геннадий Свирь, Марк Горонок, Иван Паршин, Андрей Федорцов и другие.
В Екатеринбурге, на местном телевидении, Астрахан снял свой первый фильм «Роковая ошибка» по пьесе Рощина. В 1990 году он начинает снимать на Ленфильме короткометражную ленту «Изыди» (1991). Сценарий был написан им в соавторстве с Олегом Даниловым, который станет постоянным сценаристом режиссёра. В процессе съёмок фильм «Изыди» вырос до полного метража. Он создавался на основе и по мотивам произведений Шолом-Алейхема и Бабеля и рассказывал о еврейских погромах в России в начале XX века. Фильм участвовал на Кинофоруме в Ялте—94: «Номинация. Кино. XXI век.»
В следующей картине Астрахан обращается к мелодраматическому жанру. Он снимает фильм «Ты у меня одна» (1993), соблюдая классические правила жанра. Герой фильма, прозябающий инженер, отказывается от богатой и благополучной жизни ради верности своей жене. В этой картине Астрахан демонстрирует присущую ему театральность решений, повышенную эмоциональность. Замысел режиссёра был точно исполнен артистами, сыгравшими главные роли в картине: Мариной Неёловой, Александром Збруевым и Светланой Рябовой.
Эксцентрическая комедия «Всё будет хорошо» (1995) подтвердила ориентацию режиссёра на массового зрителя, доступность и обаяние его кинолент, склонность к мелодраме. Однако в фильме «Из ада в ад» (1997) Астрахан вновь обращается к жанру трагедии. В основе сценария реальный исторический факт: погром в польском городе Кельцы в 1946 году. И в этой работе проявились характерные особенности кинематографа Дмитрия Астрахана: кипучий темперамент автора, энергия и поэтическое начало.
С 2009 года Дмитрий Астрахан - заслуженный деятель искусств. Актёр и режиссёр является членом общественного совета Российского еврейского конгресса.
На счету Дмитрия Астрахана более 40 театральных постановок и множество фильмов. Среди них — «Перекрёсток» (1999), «Контракт со смертью» (1998), «Изыди!» (1991), «Из ада в ад» (1995), «Подари мне лунный свет» (2001), «Жёлтый карлик» (2001), «Тёмная ночь» (2004) — неизменно имеют кассовый успех, а картины «Ты у меня одна» (1993) и «Всё будет хорошо» (1995) стали культовыми.
Дмитрий Астрахан периодически снимался в своих фильмах, но после кинокартины режиссёра Петра Буслова «Высоцкий. Спасибо, что живой» (2011) стал очень востребованным актёром у других режиссёров. В 2012 году за роль в этом фильме Астрахан получил Премию «Ника» в номинации «Открытие года».
В 2022 году Дмитрий Астрахан снялся в фильме «Моя любимая» Олега Погодина. В настоящее время актёр снимается в трёх фильмах: «Хор» режиссёра Алёны Райнер, «Чудотворная» Александра Карпиловского и «Скрытые мотивы» Всеволода Аравина.